Radio- und Chemosensitivität

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Molekulare Mechanismen der Radio- und Chemosensitivität

Eine erfolgreiche Tumortherapie mittels Strahlen- und Chemotherapie muss zwei wesentliche Wirkungen erzielen: sie muss das meist ungehemmte Wachstum der Tumorzellen blockieren und zusätzlich in der Lage sein, Zelltod in ruhenden sowie proliferationsaktiven Tumorzellen auszulösen. Für eine tumorspezifische Wirkung sollte die Therapie idealerweise nur das kranke Gewebe schädigen und gesunde Zellen verschonen.

Biomarker und therapeutische Ziele

Ein Hauptwirkprinzip und eines der therapeutischen Ziele der Radio- und Chemotherapie von Tumoren ist die Aktivierung von p53, einem wichtigen zentralen Regulator von Zellwachstum und Zelltod. Dieses Protein wird durch Zellschädigung in Folge von Bestrahlung oder Behandlung mit zytotoxischen Substanzen aktiviert. In der aktiven Form kann p53 den Zellzyklusarrest einleiten, um Zellen an der Zellteilung zu hindern, bevor ihre geschädigte DNA repariert wurde. Falls der Schaden zu groß und die Reparatur der DNA nicht mehr möglich ist, aktiviert p53 ein zelluläres Programm und löst somit Zelltod aus.

Bei vielen soliden Tumoren wie dem Kopf-Hals-Karzinom liegen Funktionsverluste von p53 vor. Als Ursache findet man am häufigsten Mutationen in der DNA-Bindungsdomäne von p53, welche zum Verlust seiner transkriptionellen Aktivität führen. Neben strukturellen Veränderungen im TP53 Gen selbst kommt es durch Expression von viralen Onkogenen wie dem E6-Protein des humanen Papillomavirus (HPV) zu einer funktionellen Inhibierung von p53. Des Weiteren finden sich häufig Veränderungen in den Genen MDM2 und p14ARF, wodurch ihre wichtige Kontrollfunktion von p53 beeinflusst wird. Neben Veränderungen im p53 Netzwerk gibt es noch eine Vielzahl von weiteren molekularen Mechanismen, welche die Wirksamkeit der Therapie in Tumor- und Normalgewebe beeinflussen können. Die genaue Aufklärung dieser Mechanismen und ihre Wechselwirkung soll zur Verbesserung der Therapie führen.

Projektziele

  • detaillierte molekulare Charakterisierung von Kopf-Hals-Karzinomzellen (Fokus auf p53 und andere Regulatoren der DNA Reparatur)
  • Wechselwirkung der molekularen Profile mit der Radio-/Chemosensitivität von Zelllinien
  • Entwicklung von Biomarkern zur Prädiktion der Therapiewirksamkeit innerhalb klinischer Therapieoptimierungsstudien
  • Identifizierung neuer therapeutischer Wirkstoffe zur Optimierung der Radiotherapie

Weiterführende Literatur


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